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恩师挚友荣获诺贝尔奖!获奖不是终点,关于低氧性肺动脉高压发病机制的研究,我们仍在继续

10月7日晚间今年的第一个诺贝尔奖项揭晓,威廉·凯林(William G. Kaelin Jr)、彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe) 以及格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)获得这一奖项,以表彰他们在揭示了细胞适应氧气供应变化的分子机制上做出的突出贡献。

从不追热点,不蹭热度的我一下子手机被打爆,微信圈被刷屏,都来询问我在美国约翰·霍普金斯大学的导师Gregg L. Semenza教授学术、合作、生活的细节,真的是想低调都不行,谁让我们和新鲜出炉的诺奖得主Gregg L. Semenza教授紧密合作,低调深耕低氧性肺动脉高压发病机制研究近二十年。

今天让我来告诉大家

我和诺奖得主Gregg L. Semenza教授

合作揭示低氧性肺动脉高压发病机制的故事

王健教授和Gregg L. Semenza教授在约翰·霍普金斯大学合影

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聚焦低氧性肺动脉高压发病机制研究,

改变传统治疗思路

我和Gregg L. Semenza教授相识于2001年,1997-1998年我在马里兰大学的袁小剑教授研究团队工作,发现减肥药芬氟拉明可以通过影响肺动脉钾离子通道的表达引起肺动脉高压,我们和其他研究者关于减肥药致肺动脉高压的工作为美国和欧盟的药检部门对芬氟拉明的禁用提供了直接证据,挽救了无数的生命。

紧接着我们发现低氧也可以下调肺动脉平滑肌细胞钾离子通道的表达从而引起肺动脉高压。

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王健教授关于钾离子通道与肺动脉高压发病关系的工作

虽然这两项工作相继发表在Lancet和JCI杂志,受到学术界的关注。但是却有一个问题久久萦绕在我的脑海:

如果电压门控性钾离子在肺动脉高压发病中起主要作用,为什么临床上用钙通道阻滞剂(CCBs)类药物治疗肺动脉高压有效率仅为10%?钾离子通道的改变是肺动脉高压病理改变的起始因素还是只是继发改变?

带着这样的疑问袁小剑教授介绍我进入全美排名第一的约翰·霍普金斯大学医学院Gregg L. Semenza教授的团队进行下一步的研究。

要回答这个科学问题可不是一朝一夕的事,Gregg L. Semenza教授当时已经建立了HIF-1α基因敲除小鼠模型和过表达质粒,为我们下一阶段的工作提供了很好的研究工具。

结合我前期在离子通道方面的研究基础,我们把研究重点放在一种钙离子通道蛋白--瞬时受体通道蛋白(TRPC)上,发现低氧可以通过上调肺动脉平滑肌细胞HIF-1表达介导TRPC表达增高及钙池操纵性钙内流(SOCE)增加,而低氧引起的TRPC表达增高及SOCE上调可以被HIF-1部分抑制。

这项工作我作为第一作者和Gregg L. Semenza教授于2006年联合发表在《Circulation Research》。文章附有专门的编者按评价我们的工作改变了对低氧性肺动脉高压发病机制的认识,直接影响到疾病的临床治疗,解释了临床上应用CCBs类药物治疗肺动脉高压效果不好的原因,改变了低氧性肺动脉高压的治疗思路,最重要的是SOCC通道及其相关蛋白成为治疗肺动脉高压的新靶点。

针对于该靶点的新药研发将可能改变数千万肺动脉高压患者的命运,这也是我课题组至今仍在坚持的研究方向。

王健教授关于钙离子通道与肺动脉高压发病关系的工作

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决意回国共克时艰,

获得Semenza教授支持

2003年我国和世界多个地方爆发SARS,我国医疗界在钟南山院士这样的中流砥柱带领下不畏疫情,共克时艰, 5月18号钟南山院士在美国西雅图参加的美国胸科年会,分享他在SARS防疫攻坚战的中国经验。

我当时也专门到会场听了钟院士的演讲,备受鼓舞,中国的医疗界有担当,有作为!我能不能回国做点事情,后来和Gregg L. Semenza教授交流后,他也非常支持我回国的想法,他非常看好中国的发展。

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